MutaSight
Molekulare Modellierung in der präzisen Onkologie
Entdecken Sie, wie molekulare Modellierungs- und Bioinformatik-Tools die Krebsbehandlung revolutionieren, indem sie eine präzise Analyse von Tumormutationen ermöglichen.
Entdecken Sie, wie molekulare Modellierungs- und Bioinformatik-Tools die Krebsbehandlung revolutionieren, indem sie eine präzise Analyse von Tumormutationen ermöglichen.
Angesichts einer Krebserkrankung können viele Fragen auftauchen, auf die man oft keine klaren oder zugänglichen Antworten findet. Die verfügbaren Informationen sind manchmal komplex oder schwer zu verstehen. Hier sind einige Schlüsselbegriffe, um diese Krankheit besser zu verstehen.
Es ist durch eine abnormale Vermehrung von Zellen in einem Gewebe gekennzeichnet. Jeder Krebs ist aufgrund seiner molekularen Besonderheiten einzigartig, selbst zwischen zwei Menschen mit der gleichen Krebsart.
Eine Ansammlung von Zellen, die aus der abnormalen Vermehrung einer Krebszelle resultieren. Er kann Milliarden von Zellen enthalten. Manchmal lösen sich einige ab und dringen in andere Körperbereiche ein, wo sie Metastasen bilden.
Eine Veränderung in einer DNA-Sequenz, dem Träger unserer genetischen Information. Bestimmte Mutationen können die Zellfunktion beeinträchtigen und zu abnormem oder sogar krankhaftem Verhalten führen.
Dank fortschrittlicher Analysen können Ärzte die Mutationen erkennen, die die Krebsentstehung verursachen, und die Behandlung darauf fokussieren.
Die präzise Onkologie zielt darauf ab, Behandlungen anzubieten, die auf die spezifischen Eigenschaften des Tumors jedes Patienten zugeschnitten sind.
Fortgeschrittene Analysen ermöglichen es, Mutationen zu identifizieren, die die Krebsentwicklung fördern, und gezielt dagegen vorzugehen.
Ein Protein ist ein riesiges Molekül, das aus einer Abfolge von Aminosäuren besteht, den Bausteinen des Lebens. Es erfüllt wichtige Funktionen im Körper wie Zellreparatur, die Regulierung biologischer Prozesse oder die Abwehr von Infektionen.
Die molekulare Modellierung ist eine rechnergestützte Methode, um zu verstehen, wie Proteine und andere Moleküle, wie etwa Medikamente, miteinander interagieren.
Mutationen können die Aminosäuresequenz eines Proteins verändern. Mit strukturellen Analysen können wir die Auswirkungen dieser Veränderungen auf Form, Funktion und Interaktionsfähigkeit des Proteins vorhersagen.
Nehmen wir das Beispiel eines Patienten, der an einer seltenen und aggressiven Krebserkrankung leidet, die sich in den Pigmentzellen des Auges entwickelt hat: dem Aderhautmelanom. Dieser Tumor reagierte nicht ausreichend auf Standardbehandlungen, was den behandelnden Onkologen dazu veranlasste, seinen Fall auf einem Fachsymposium, dem TumorBoard Moléculaire (TBM), vorzustellen. In diesem Gremium kommen Experten aus verschiedenen Bereichen (Onkologen, Pathologen, Bioinformatiker, Genetiker usw.) zusammen, um komplexe Fälle zu diskutieren.
Vor diesem Treffen wurden genetische Analysen des Tumors durchgeführt, die das Vorhandensein von in der wissenschaftlichen Literatur unbekannten Mutationen in den Krebszellen aufdeckten. Das Verständnis der Auswirkungen dieser Mutationen könnte bei der Wahl der Behandlung hilfreich sein. Daher wurde eine molekulare Modellanalyse durchgeführt, um die möglichen Auswirkungen dieser Mutationen auf das Verhalten von Proteinen und damit von Zellen vorherzusagen. Die Ergebnisse zeigten, dass diese Mutationen wahrscheinlich ein abnormales Zellverhalten hervorrufen und so die Ausbreitung von Krebs begünstigen könnten. Basierend auf diesen Analysen konnte der Onkologe eine personalisierte Behandlung vorschlagen, die speziell auf die im Tumor festgestellten Anomalien abzielt und zu positiven Auswirkungen für den Patienten und einer Verbesserung seines Zustands führt.
Details zu diesem Fall wurden in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht,
die heier verfügbag ist
Trametinib Induces the Stabilization of a Dual GNAQ p.Gly48Leu- and FGFR4
p.Cys172Gly-Mutated Uveal Melanoma. The Role of Molecular Modelling in Personalized Oncology
Fanny S. Krebs et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8021.
Abstract. We report a case of an uveal melanoma patient with GNAQ p.Gly48Leu who responded to MEK inhibition. At the time of the molecular analysis, the pathogenicity of the mutation was unknown. A tridimensional structural analysis showed that Gαq can adopt active and inactive conformations that lead to substantial changes, involving three important switch regions. Our molecular modelling study predicted that GNAQ p.Gly48Leu introduces new favorable interactions in its active conformation, whereas little or no impact is expected in its inactive form. This strongly suggests that GNAQ p.Gly48Leu is a possible tumor-activating driver mutation, consequently triggering the MEK pathway. In addition, we also found an FGFR4 p.Cys172Gly mutation, which was predicted by molecular modelling analysis to lead to a gain of function by impacting the Ig-like domain 2 folding, which is involved in FGF binding and increases the stability of the homodimer. Based on these analyses, the patient received the MEK inhibitor trametinib with a lasting clinical benefit. This work highlights the importance of molecular modelling for personalized oncology.
