Découvrez comment la modélisation moléculaire et les outils de bioinformatique révolutionnent le traitement du cancer en permettant une analyse précise des mutations tumorales.
Face au cancer, de nombreuses questions peuvent surgir, souvent sans trouver de réponses claires ou accessibles. Les informations disponibles sont parfois complexes ou difficiles à comprendre. Voici quelques notions clés pour mieux appréhender cette maladie.
Il se caractérise par une prolifération anormale de cellules dans un tissu. Chaque cancer est unique en raison de ses spécificités moléculaires, même entre deux personnes atteintes d'un même type de cancer.
C'est un amas de cellules issues de la prolifération anormale d'une cellule cancéreuse. Elle peut contenir des milliards de cellules. Parfois, certaines se détachent et envahissent d'autres parties du corps, formant des métastases.
C'est une modification dans une séquence d'ADN, le support de notre information génétique. Certaines mutations peuvent affecter le fonctionnement de la cellule, conduisant à un comportement anormal de celle-ci.
Grâce à des analyses avancées, les médecins peuvent détecter les mutations qui causent le développement du cancer et concentrer les traitements sur ces cibles.
L'oncologie de précision vise à proposer des traitements adaptés à chaque patient, qui ciblent spécifiquements des caractéristiques de sa tumeur.
Cette méthode personnalisée rend les traitements plus efficaces tout en limitant les effets secondaires.
Une protéine est une molécule géante, composée d’une succession d’acides aminés, qui sont des éléments de base de la vie. Elle joue un rôle essentiel dans l'organisme, comme la réparation des cellules, la régulation des processus biologiques ou la défense contre les infections. Chaque protéine a une forme et une fonction spécifique, déterminées par le nombre et la séquence de ses acides aminés.
La modélisation moléculaire est une méthode informatique utilisée pour comprendre comment les protéines et d’autres molécules, telles que les médicaments, interagissent entre elles. Elle implique, entre autres, l’analyse des structures tridimensionnelles des protéines, permettant de comprendre les interactions entre les acides aminés ou avec d’autres molécules susceptibles d'interagir avec eux.
Une mutation peut changer le nombre et la séquence des acides aminés d'une protéine. Grâce à des analyses structurelles, nous pouvons prédire les effets de ces changements sur la forme de la protéine, sa fonction, ainsi que sa capacité à interagir avec des molécules de son environnement, comme des médicaments.
Prenons l’exemple d'un patient atteint d’un cancer rare et agressif qui se développait dans les cellules
pigmentaires de l’œil : le mélanome uvéal. Cette tumeur ne répondait pas suffisamment aux traitements
standards, ce qui a conduit l'oncologue suivant le patient à présenter son cas lors d’un colloque
spécialisé, le TumorBoard Moléculaire (TBM). Ce comité réunit des experts de différents domaines
(oncologues, pathologistes, bioinformaticiens, généticiens, etc.) pour discuter de cas complexes.
Avant cette réunion, des analyses génétiques de la tumeur furent réalisées, révélant la présence,
dans les cellules cancéreuses, de mutations inconnues de la littérature scientifique. Comprendre l’effet
de ces mutations pourrait aider à orienter le choix du traitement. Une analyse de modélisation moléculaire
a donc été effectuée pour prédire l'impact potentiel de ces mutations sur le comportement des protéines,
et par là, des cellules. Les résultats ont montré que ces mutations pouvaient probablement induire un
comportement anormal des cellules, favorisant la prolifération du cancer. Sur la base de ces analyses,
l’oncologue a pu proposer un traitement personnalisé, ciblant spécifiquement les anomalies détectées
dans la tumeur, ce qui a conduit à des effets bénéfiques pour le patient et à une amélioration de sa
condition.
Les détails de cette analyse ont été publiés dans une revue scientifique disponible via ce
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Trametinib Induces the Stabilization of a Dual GNAQ p.Gly48Leu- and FGFR4
p.Cys172Gly-Mutated Uveal Melanoma. The Role of Molecular Modelling in Personalized Oncology
Fanny S. Krebs et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8021.
Abstract. We report a case of an uveal melanoma patient with GNAQ p.Gly48Leu who responded to MEK inhibition. At the time of the molecular analysis, the pathogenicity of the mutation was unknown. A tridimensional structural analysis showed that Gαq can adopt active and inactive conformations that lead to substantial changes, involving three important switch regions. Our molecular modelling study predicted that GNAQ p.Gly48Leu introduces new favorable interactions in its active conformation, whereas little or no impact is expected in its inactive form. This strongly suggests that GNAQ p.Gly48Leu is a possible tumor-activating driver mutation, consequently triggering the MEK pathway. In addition, we also found an FGFR4 p.Cys172Gly mutation, which was predicted by molecular modelling analysis to lead to a gain of function by impacting the Ig-like domain 2 folding, which is involved in FGF binding and increases the stability of the homodimer. Based on these analyses, the patient received the MEK inhibitor trametinib with a lasting clinical benefit. This work highlights the importance of molecular modelling for personalized oncology.
